Es braucht mehr Mutationen, um Autismus bei Frauen auszulösen als bei Männern, was erklären könnte, warum Männer viermal häufiger an der Störung leiden, so eine Studie, die am 26. Februar im American Journal of Human Genetics veröffentlicht wurde.

Die Studie ergab, dass Frauen mit Autismus oder Entwicklungsverzögerung tendenziell größere Störungen in ihren Genomen haben als Männer mit der Störung. Vererbte Mutationen werden auch eher von nicht betroffenen Müttern als von Vätern weitergegeben.

Zusammen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Frauen resistent gegen Mutationen sind, die zu Autismus beitragen.

„Dies spricht stark dafür, dass Frauen vor Autismus und Entwicklungsverzögerung geschützt sind und mehr Mutationsbelastung oder mehr Mutationshits benötigen, die schwerwiegend sind, um sie über die Schwelle zu bringen“, sagt der leitende Forscher Evan Eichler, Professor für Genomwissenschaften an der Universität von Washington in Seattle. „Männchen hingegen sind sozusagen der Kanarienvogel im Minenschacht, und sie sind viel weniger robust.“

Die Ergebnisse stützen diejenigen aus früheren Studien, erklären aber nicht, was bei Frauen Schutz vor Autismus bietet. Die Tatsache, dass Autismus bei Mädchen schwer zu diagnostizieren ist, kann bedeuten, dass Studien nur die Mädchen einschreiben, die stark betroffen sind und daher möglicherweise die meisten Mutationen aufweisen, stellen die Forscher fest.

„Die Autoren sind Genetiker, und die Genetik ist großartig“, sagt David Skuse, Professor für Verhaltens- und Hirnwissenschaften am University College London, der nicht an der Studie beteiligt war. „Aber die Fragen zur Ermittlung werden nicht angemessen beantwortet.“

Genetische Belastung:
Die neue Studie stützt sich auf die Simons Simplex Collection (SSC), eine Datenbank von Familien mit einem Kind mit Autismus und nicht betroffenen Eltern und Geschwistern. (Dieses Projekt wird von der Simons Foundation finanziert, SFARI.org Mutterorganisation.) In einer Studie aus dem Jahr 2011 fanden Forscher heraus, dass Mädchen mit Autismus im SSC tendenziell größere Duplikationen oder Deletionen von Regionen des Genoms, sogenannte Copy Number Variants (CNVs), aufweisen als Jungen mit der Störung, obwohl diese Disparität keine statistische Signifikanz erreicht.

Für die neue Studie katalogisierten Eichler und seine Kollegen die Anzahl der CNVs bei 109 Mädchen und 653 Jungen mit Autismus aus dem SSC. Sie fanden heraus, dass Frauen doppelt so häufig wie Männer CNVs tragen, die mindestens 400 Kilobasen lang sind. (Je größer das CNV, desto wahrscheinlicher ist es, wichtige Gene zu stören.)

Als die Forscher nur CNVs analysierten, die Risikogene für neurologische Entwicklungsstörungen umfassen, fanden sie heraus, dass Frauen mit Autismus dreimal so häufig wie Männer mit der Störung CNVs tragen, die diese Gene umfassen.

Frauen mit Autismus tragen auch etwas seltenere Mutationen, die ein einzelnes DNA-Nukleotid verändern als Männer. Dies sind die „übelsten aller bösen Mutationen“, sagt Eichler, weil sie die Funktion des Proteins stören.

Die Forscher sahen einen ähnlichen, aber kleineren Effekt für CNVs in einer größeren Gruppe von 9.206 Männern und 6.379 Frauen, die für Gentests überwiesen wurden: 75 Prozent dieser Gruppe wiesen Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderungen oder Autismus auf.

Frauen in dieser Gruppe tragen 1,28-mal häufiger als Männer große CNVs, die Risikofaktoren für diese Störungen enthalten.

Viele mit Autismus verbundene Mutationen entstehen spontan oder de novo, und etwa 80 Prozent davon stammen vom Vater.

Eichler und seine Kollegen fanden heraus, dass Frauen weitaus häufiger als Männer die vererbten Mutationen übertragen, die ein Autismusrisiko darstellen.

Von den 27 großen CNVs, die die Forscher in der SSC-Gruppe identifizierten, wurden 70 Prozent oder 19 von der Mutter geerbt. Mütter hatten in ähnlicher Weise etwa 57 Prozent der 3.561 in der neurologischen Entwicklungsgruppe nachgewiesenen CNVs weitergegeben.

Eichler beabsichtigt, diese Arbeit in einer größeren Studie zu erweitern, um zu beurteilen, ob bestimmte Mutationen wahrscheinlicher vererbt werden als andere.

„Ich denke, es ist wirklich wichtig, diese vererbten Komponenten zu identifizieren“, sagt er. „Wir wissen, dass sie da sind, aber wir müssen uns wirklich darauf konzentrieren, die spezifischen Gene zu identifizieren, damit wir ein wenig mehr über das Wiederauftreten beraten können.“

Es ist jedoch unklar, ob diese geschlechtsspezifische Verzerrung das Ergebnis der Genetik ist oder Unterschiede in der Diagnose oder der Art und Weise widerspiegelt, wie Frauen Symptome der Störung manifestieren. Mädchen mit Autismus neigen dazu, ihre Symptome aktiv zu kompensieren, was Jungen nicht tun, was die Diskrepanz erklären kann, sagt Skuse.

Infolgedessen können die in Studien eingeschriebenen Frauen dazu neigen, stark betroffen zu sein und mehrere Mutationen zu tragen. „Es gibt einige Hinweise darauf, dass es in der Allgemeinbevölkerung höher funktionierende Frauen gibt, aber sie werden nicht überwiesen“, sagt er.

Die Studie befasst sich auch nicht damit, warum Frauen mit Autismus mehr Mutationen übertragen oder wie sie vor Autismus geschützt sind.

„Wir müssen fragen, was es mit der Entwicklung des Gehirns auf sich hat, dass Frauen geschützt sind — denn letztendlich wollen wir das wissen“, sagt Aravinda Chakravarti, Direktor des Zentrums für komplexe Krankheitsgenomik an der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore. „Wir müssen dieses Entwicklungsumfeld neu schaffen.“

Die offensichtlichste Erklärung für die geschlechtsspezifische Voreingenommenheit von Autismus ist, dass Männer, weil sie nur ein X-Chromosom haben, überempfindlich gegen Mutationen in diesem Chromosom sind. Im Einklang mit dieser Theorie befinden sich mehrere mit Autismus verbundene Gene auf dem X-Chromosom. Die meisten Mutationen, die in der neuen Studie eine geschlechtsspezifische Verzerrung aufweisen, befinden sich jedoch nicht auf dem X-Chromosom, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren beteiligt sein müssen.

Dieser Artikel wurde gegenüber dem Original geändert. In einer früheren Version wurde fälschlicherweise angegeben, dass 80 Prozent der genetischen Risikofaktoren für Autismus spontan auftreten. Der genaue Beitrag spontaner genetischer Varianten zum Autismus ist nicht bekannt.

Nachdruck mit Genehmigung von SFARI.org, eine redaktionell unabhängige Abteilung der Simons Foundation. (Die Originalgeschichte finden Sie hier.)

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