Se necesitan más mutaciones para desencadenar el autismo en las mujeres que en los hombres, lo que puede explicar por qué los hombres tienen cuatro veces más probabilidades de tener el trastorno, según un estudio publicado el 26 de febrero en el American Journal of Human Genetics.

El estudio encontró que las mujeres con autismo o retraso en el desarrollo tienden a tener interrupciones más grandes en sus genomas que los hombres con el trastorno. Las mutaciones hereditarias también tienen más probabilidades de transmitirse de madres no afectadas que de padres.

En conjunto, los resultados sugieren que las mujeres son resistentes a las mutaciones que contribuyen al autismo.

«Esto argumenta firmemente que las mujeres están protegidas contra el autismo y el retraso del desarrollo y requieren más carga mutacional, o más golpes mutacionales que son graves, para empujarlas por encima del umbral», dice el investigador principal Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle. «Los machos, por otro lado, son una especie de canario en el eje de la mina, por así decirlo, y son mucho menos robustos.»

Los hallazgos refuerzan los de estudios anteriores, pero no explican qué confiere protección contra el autismo en las mujeres. El hecho de que el autismo sea difícil de diagnosticar en las niñas puede significar que los estudios inscriben solo a aquellas niñas que están gravemente afectadas y que, por lo tanto, pueden tener la mayor cantidad de mutaciones, señalan los investigadores.

» Los autores son genetistas, y la genética es excelente», dice David Skuse, profesor de ciencias del comportamiento y del cerebro en el University College de Londres, que no participó en el estudio. «Pero las preguntas sobre la determinación no se abordan adecuadamente.»

Carga genética:
El nuevo estudio se basa en la Colección Simons Simplex (SSC), una base de datos de familias que tienen un hijo con autismo y padres y hermanos no afectados. (Este proyecto está financiado por la Fundación Simons, SFARI.org es la organización de padres. En un estudio de 2011, los investigadores encontraron que las niñas con autismo en el SSC tienden a tener más duplicaciones o supresiones grandes de regiones del genoma, llamadas variantes de número de copias (CNV), que los niños con el trastorno, aunque esta disparidad no alcanza significación estadística.

Para el nuevo estudio, Eichler y sus colegas catalogaron el número de CNV en 109 niñas y 653 niños con autismo del SSC. Encontraron que las hembras tienen el doble de probabilidades que los machos de llevar vehículos CNV de al menos 400 kilobases de largo. (Cuanto más grande es el NVC, más probable es que interrumpa genes importantes.)

Cuando los investigadores analizaron solo los CNV que abarcan genes de riesgo para trastornos del desarrollo neurológico, encontraron que las mujeres con autismo tienen tres veces más probabilidades que los hombres con el trastorno de portar CNV que abarcan estos genes.

Las mujeres con autismo también portan mutaciones ligeramente más raras que los hombres que cambian un único nucleótido de ADN. Estas son las» mutaciones más desagradables», dice Eichler, porque interfieren con la función de la proteína.

Los investigadores observaron un efecto similar pero menor para los AVN en un grupo más grande de 9,206 hombres y 6,379 mujeres remitidos para pruebas genéticas: el 75 por ciento de este grupo resultó tener retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual o autismo.

Las mujeres de este grupo tienen 1,28 veces más probabilidades que los hombres de tener VNC grandes que incluyen factores de riesgo para estos trastornos.

Muchas mutaciones relacionadas con el autismo surgen espontáneamente, o de novo, y aproximadamente el 80 por ciento de ellas provienen del padre.

Eichler y sus colegas encontraron que las mujeres son mucho más propensas que los hombres a transmitir las mutaciones heredadas que confieren riesgo de autismo.

De los 27 CNV grandes identificados por los investigadores en el grupo SSC, el 70 por ciento, o 19, fueron heredados de la madre. De manera similar, las madres habían transmitido alrededor del 57 por ciento de los 3,561 CNV detectados en el grupo de desarrollo neurológico.

Eichler tiene la intención de ampliar este trabajo en un estudio más grande para evaluar si ciertas mutaciones son más propensas que otras a heredarse.

«Creo que es muy importante identificar estos componentes heredados», dice. «Sabemos que están ahí, pero necesitamos centrarnos realmente en identificar los genes específicos para poder aconsejar un poco más sobre la recurrencia.»

Sin embargo, no está claro si este sesgo de género es el resultado de la genética o refleja diferencias en el diagnóstico o la forma en que las mujeres manifiestan los síntomas del trastorno. Las niñas con autismo tienden a compensar activamente sus síntomas de maneras que los niños no, lo que puede explicar la discrepancia, dice Skuse.

Como resultado, las mujeres inscritas en los estudios pueden tender a verse gravemente afectadas y portar múltiples mutaciones. «Hay algunos indicios de que hay mujeres de mayor rendimiento en la población general, pero no están siendo remitidas», dice.

El estudio tampoco aborda por qué las mujeres con autismo transmiten más mutaciones ni cómo están protegidas del autismo.

«Tenemos que preguntarnos qué es lo que hace que el desarrollo cerebral sea tal que las mujeres estén protegidas, porque en última instancia eso es lo que queremos saber», dice Aravinda Chakravarti, directora del Centro de Genómica de Enfermedades Complejas de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. «Necesitamos recrear ese entorno de desarrollo.»

La explicación más obvia para el sesgo de género del autismo es que debido a que los hombres tienen solo un cromosoma X, son hipersensibles a las mutaciones en este cromosoma. De acuerdo con esta teoría, varios genes vinculados al autismo se encuentran en el cromosoma X. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones que muestran un sesgo de género en el nuevo estudio no están en el cromosoma X, lo que sugiere que deben estar involucrados otros factores.

Este artículo ha sido modificado del original. Una versión anterior declaró incorrectamente que el 80 por ciento de los factores de riesgo genéticos para el autismo surgen espontáneamente. Se desconoce la contribución exacta de las variantes genéticas espontáneas al autismo.

Reimpreso con permiso de SFARI.org, una división editorialmente independiente de la Fundación Simons. (Encuentra la historia original aquí.)

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