Il faut plus de mutations pour déclencher l’autisme chez les femmes que chez les hommes, ce qui peut expliquer pourquoi les hommes sont quatre fois plus susceptibles d’avoir le trouble, selon une étude publiée le 26 février dans l’American Journal of Human Genetics.

L’étude a révélé que les femmes autistes ou ayant un retard de développement ont tendance à avoir des perturbations plus importantes de leur génome que les hommes atteints du trouble. Les mutations héréditaires sont également plus susceptibles d’être transmises par des mères non affectées que par des pères.

Ensemble, les résultats suggèrent que les femmes sont résistantes aux mutations qui contribuent à l’autisme.

« Cela soutient fortement que les femelles sont protégées de l’autisme et du retard de développement et nécessitent plus de charge mutationnelle, ou plus de coups mutationnels graves, afin de les pousser au-delà du seuil », explique le chercheur principal Evan Eichler, professeur de sciences du génome à l’Université de Washington à Seattle. « En revanche, les mâles sont un peu les canaris dans le puits de mine, pour ainsi dire, et ils sont beaucoup moins robustes. »

Les résultats renforcent ceux des études précédentes, mais n’expliquent pas ce qui confère une protection contre l’autisme chez les femmes. Le fait que l’autisme soit difficile à diagnostiquer chez les filles peut signifier que les études n’inscrivent que les filles gravement touchées et qui peuvent donc présenter le plus de mutations, notent les chercheurs.

« Les auteurs sont des généticiens et la génétique est formidable », explique David Skuse, professeur de sciences du comportement et du cerveau à l’University College de Londres, qui n’a pas participé à l’étude. « Mais les questions relatives à la vérification ne sont pas traitées de manière adéquate. »

Charge génétique:
La nouvelle étude s’appuie sur la collection Simons Simplex (SSC), une base de données de familles ayant un enfant autiste et de parents et frères et sœurs non affectés. (Ce projet est financé par la Fondation Simons, SFARI.org l’organisation mère.) Dans une étude de 2011, les chercheurs ont constaté que les filles autistes dans la SSC ont tendance à avoir plus de duplications ou de suppressions de régions du génome, appelées variantes du nombre de copies (CNV), que les garçons atteints du trouble, bien que cette disparité n’atteigne pas de signification statistique.

Pour la nouvelle étude, Eichler et ses collègues ont catalogué le nombre de CNV chez 109 filles et 653 garçons autistes de la SSC. Ils ont constaté que les femelles sont deux fois plus susceptibles que les mâles de porter des CNV d’au moins 400 kilobases de long. (Plus le CNV est grand, plus il est susceptible de perturber des gènes importants.)

Lorsque les chercheurs ont analysé uniquement les CNV qui englobent des gènes de risque de troubles neurodéveloppementaux, ils ont constaté que les femmes autistes sont trois fois plus susceptibles que les hommes atteints du trouble de porter des CNV qui englobent ces gènes.

Les femmes autistes portent également des mutations légèrement plus rares qui modifient un seul nucléotide d’ADN que les hommes. Ce sont les « mutations les plus méchantes », dit Eichler, car elles interfèrent avec la fonction de la protéine.

Les chercheurs ont constaté un effet similaire mais plus faible pour les CNV dans un groupe plus important de 9 206 hommes et 6 379 femmes référés pour des tests génétiques: 75% de ce groupe s’est avéré avoir un retard de développement, une déficience intellectuelle ou un autisme.

Les femmes de ce groupe sont 1,28 fois plus susceptibles que les hommes de porter de grandes CNV qui incluent des facteurs de risque pour ces troubles.

De nombreuses mutations liées à l’autisme surviennent spontanément, ou de novo, et environ 80% d’entre elles proviennent du père.

Eichler et ses collègues ont constaté que les femmes sont beaucoup plus susceptibles que les hommes de transmettre les mutations héréditaires qui confèrent un risque d’autisme.

Sur les 27 grands CNV identifiés par les chercheurs dans le groupe SSC, 70%, soit 19, étaient hérités de la mère. Les mères avaient également transmis environ 57% des 3 561 VCN détectés dans le groupe neurodéveloppemental.

Eichler a l’intention d’étendre ce travail dans une étude plus vaste pour évaluer si certaines mutations sont plus susceptibles que d’autres d’être héritées.

« Je pense qu’il est vraiment essentiel d’identifier ces composants hérités », dit-il. « Nous savons qu’ils sont là, mais nous devons vraiment nous concentrer sur l’identification des gènes spécifiques afin de pouvoir en conseiller un peu plus sur la récurrence. »

Cependant, on ne sait pas si ce biais de genre est le résultat de la génétique ou reflète des différences de diagnostic ou la façon dont les femmes manifestent les symptômes du trouble. Les filles autistes ont tendance à compenser activement leurs symptômes d’une manière que les garçons n’ont pas, ce qui peut expliquer l’écart, explique Skuse.

Par conséquent, les femmes inscrites aux études peuvent avoir tendance à être gravement affectées et à porter de multiples mutations. « Certains suggèrent que les femmes qui fonctionnent mieux sont présentes dans la population générale, mais elles ne sont pas référées », dit-il.

L’étude ne traite pas non plus des raisons pour lesquelles les femmes autistes transmettent plus de mutations, ni de la façon dont elles sont protégées contre l’autisme.

« Nous devons nous demander en quoi consiste le développement du cerveau pour que les femmes soient protégées — car c’est finalement ce que nous voulons savoir », explique Aravinda Chakravarti, directrice du Center for Complex Disease Genomics à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins à Baltimore. « Nous devons recréer cet environnement de développement. »

L’explication la plus évidente du biais de genre de l’autisme est que, parce que les hommes n’ont qu’un seul chromosome X, ils sont hypersensibles aux mutations de ce chromosome. Conformément à cette théorie, plusieurs gènes liés à l’autisme sont situés sur le chromosome X. Cependant, la plupart des mutations qui montrent un biais de genre dans la nouvelle étude ne se trouvent pas sur le chromosome X, ce qui suggère que d’autres facteurs doivent être impliqués.

Cet article a été modifié par rapport à l’original. Une version antérieure indiquait à tort que 80% des facteurs de risque génétiques de l’autisme surviennent spontanément. La contribution exacte des variantes génétiques spontanées à l’autisme n’est pas connue.

Réimprimé avec l’autorisation de SFARI.org, une division éditorialement indépendante de la Fondation Simons. (Trouvez l’histoire originale ici.)

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